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 Investigación

Cannabinoides y endocannabinoides

La marihuana (Cannabis sativa L.) y sus derivados se han empleado tanto médica como recreativamente desde hace al menos cincuenta siglos. Sin embargo, la estructura química de sus componentes activos (los cannabinoides) no se dilucidó hasta principios de los años 1960. Las pruebas farmacológicas realizadas en aquel momento ya permitieron concluir que, entre todos los cannabinoides de la planta, uno de ellos, el D9-tetrahidrocannabinol (THC), es especialmente relevante tanto por su alta abundancia como por su elevada potencia de acción. Hubo que esperar no obstante casi tres décadas más para que se dilucidara cómo el THC actúa molecularmente en nuestro organismo. Así, a principios de los años 1990 se descubrió que el THC ejerce sus efectos debido a que es similar a (y por tanto mimetiza los efectos de) unas moléculas producidas por nuestro organismo que por ello se denominaron endocannabinoides y cuyos principales representantes son la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol.

 

Estructura química del THC

Receptores cannabinoides

El THC y los endocannabinoides actúan mediante su unión a unas proteínas específicas localizadas en la superficie de nuestras células y conocidas como receptores cannabinoides, de los cuales conocemos dos tipos principales: CB1 y CB2. Hoy en día sabemos que estos receptores se hallan preferentemente en áreas del sistema nervioso central que controlan procesos tales como la actividad motora, la memoria y el aprendizaje, el dolor, el apetito, el vómito, las emociones y la percepción sensorial, lo cual lógicamente explica que dichos procesos se vean modulados tanto por los endocannabinoides producidos en dichas localizaciones como por el THC que accede a ellas como consecuencia del consumo de marihuana. Los receptores cannabinoides están además presentes en muchas otras zonas del organismo, por ejemplo las terminales nerviosas periféricas que inervan la piel y los tractos digestivo, circulatorio y respiratorio, así como en el sistema inmune, los órganos reproductores, el ojo y el endotelio vascular. Todos estos descubrimientos han contribuido no solo a una extraordinaria expansión en el conocimiento básico de cómo los cannabinoides actúan en nuestro organismo, sino también al renacimiento del estudio de sus propiedades terapéuticas, lo que constituye hoy en día un tema de debate con amplias connotaciones científicas y clínicas.

Investigación en nuestro grupo

En este contexto, nuestro grupo de investigación comenzó a estudiar hace ya más de diez años los mecanismos moleculares por los que actúan en el cerebro los cannabinoides, tanto los endógenos como los de la planta. Más concretamente, nuestro interés se centró en dilucidar si estos compuestos son capaces de alterar los procesos de generación, crecimiento y supervivencia celulares, sobre todo en el sistema nervioso. La comprensión de estos procesos es esencial para la caracterización de la etiología y progresión de las enfermedades neurodegenerativas (caracterizadas por la pérdida de células nerviosas) y de los procesos oncológicos (caracterizados por una proliferación celular desmesurada) y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. Por ejemplo, a lo largo de este tiempo hemos observado que, tras unirse a sus receptores, los cannabinoides modulan numerosas vías de señalización intracelular, lo cual se traduce en efectos tales como la estimulación de la proliferación de células progenitoras neurales, la facilitación de la supervivencia de neuronas y células de glía y, por el contrario, la inducción de la muerte de células tumorales como las de glioma y cáncer de mama, piel y páncreas. Estos acontecimientos celulares tienen una clara relevancia fisiológica en animales de laboratorio, en los cuales se observa cómo los cannabinoides, por ejemplo, controlan el desarrollo del cerebro, contribuyen a la regeneración y protección del tejido nervioso en situaciones de daño e inhiben el crecimiento de tumores malignos. De forma general, nuestros estudios apoyan la idea de que los receptores cannabinoides están implicados en el control de decisiones básicas de las células de nuestro organismo y podrían pues constituir nuevas dianas farmacológicas.

Oncología

Tumores cerebrales

Los estudios desarrollados por nuestro laboratorio durante los últimos años han puesto de manifiesto que la administración de cannabinoides reduce el crecimiento de diversos tipos de tumores en modelos animales. En particular, hemos estudiado en mayor profundidad el papel de estos agentes en el control del crecimiento del glioblastoma multifome, el más frecuente y agresivo de los tumores cerebrales en adultos. En este momento nuestros objetivos generales incluyen (i) dilucidar los mecanismos moleculares que son responsables de la acción de los cannabinoides tanto en glioblastoma multiforme como en otros tipos de tumores y (ii) optimizar la posible aplicación terapéutica de estos compuestos mediante la identificación de los marcadores moleculares asociados a la resistencia a su acción antitumoral así como de los agentes quimioterapéuticos cuya administración combinada resultaría más eficaz a la hora de potenciar la acción de los cannabinoides.

Para más información visite la página web de Guillermo Velasco

Cáncer de mama

Aproximadamente el 30% de todos los tumores que se diagnostican en el mundo son tumores de mama. Si bien es cierto que la detección precoz ha disminuido la mortalidad debida a este tipo de cáncer en los últimos años, su incidencia está incrementándose de forma continua. Aunque existen actualmente tratamientos eficaces para combatir esta enfermedad, éstos suelen desencadenar efectos secundarios que merman notablemente la calidad de vida de las enfermas. Además, un número significativo de casos no responde a los tratamientos convencionales. Es evidente por tanto la necesidad de encontrar nuevas terapias para el tratamiento del cáncer de mama. Considerando el potencial antitumoral de los cannabinoides en modelos animales de otros tipos de cánceres, nuestros objetivos son (i) determinar si estos compuestos tienen un efecto similar en modelos tanto in vitro como in vivo de cáncer de mama, (ii) caracterizar los mecanismos de acción implicados, con especial énfasis en aquellos que afectan a la proliferación celular, y (iii) determinar si el sistema endocannabinoide desempeña algún papel en los procesos de oncogénesis y/o progresión tumoral. Actualmente, nuestro interés se centra también en el estudio de nuevos receptores de cannabinoides y su implicación en el efecto antitumoral de estos compuestos, tanto en cáncer de mama como en otros tipos de tumores.

Para más información visite la página web de Cristina Sánchez

Neurociencias

Neurogénesis

El estudio de los sistemas de señalización implicados en la regulación de los procesos de proliferación, supervivencia y diferenciación de las celulas troncales neurales es esencial para comprender el desarrollo del sistema nervioso. Además, en regiones concretas del cerebro adulto como el hipocampo y la región subventricular persiste la capacidad de generación de nuevas neuronas, cuya función podría ser clave en procesos cognitivos y patologías neurodegenerativas. Nuestros objetivos incluyen por tanto (i) determinar la participación del sistema endocannabinoide en el desarrollo de la corteza cerebral y su capacidad para regular la actividad de genes pro-neurogénicos y gliogénicos; (ii) investigar si la regulación del sistema endocannabinoide en situaciones patofisiológicas como el daño excitotóxico puede contribuir a atenuar las consecuencias de procesos neurodegenerativos.

Para más información visite la página de Ismael Galve-Roperh

Neuroprotección

La comprensión de los procesos de generación y supervivencia de células neurales es esencial para la caracterización de la etiopatología de las enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. En este contexto, nuestro grupo está estudiando el papel del sistema endocannabinoide en diversas situaciones de daño cerebral, entre ellas la enfermedad de Huntington (EH), una patología neurodegenerativa de carácter hereditario producida por una expansión de poliglutaminas en la región amino-terminal de la huntingtina y que hoy en día carece de tratamiento. Nuestros objetivos generales incluyen dilucidar (i) si las alteraciones en la expresión de elementos del sistema endocannabinoide están implicadas en la etiopatología de estas enfermedades, (ii) si la estimulación del sistema endocannabinoide confiere neuroprotección y por tanto retrasa el inicio y/o atenúa la progresión de estas enfermedades, y (iii) cuáles son los mecanismos moleculares y celulares de la acción neuroprotectora del sistema endocannabinoide.

Para más información visite la página de Manuel Guzmán

 

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